來源頭條作者:中科院中國科普博覽

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當大家都在預測自己所在的學科，究竟是什么研究成果能拿諾貝爾獎的時候，有這么一群人對此異常淡定，那就是我們這些化學狗。

一般我們會關注下究竟有哪些生物領域、物理領域的成果，能拿化學獎。

2016年分子機器爆冷（相信我，我們根本沒想到有生之年能看到化學家拿化學獎）獲得諾貝爾化學獎之后，足夠好（Goodenough）教授的鋰電池再次與2017年諾貝爾化學獎擦肩而過，諾貝爾化學獎也重歸正常，遵循了“能不給化學家就不給”的傳統，頒發給了頭銜跟化學毫無關系的三位生物物理學家。

三位諾獎得主分別是：

生物物理學教授A，生物物理學教授B，生物物理學教授C。

說正經的，三位獲獎大佬分別是：

理查德·亨德森（Richard Henderson）

劍橋MRC分子生物實驗室生物物理學教授，生于1945年，于38歲當選英國皇家學會院士。

在使用電子顯微鏡測定生物大分子結構的時候，為了清晰的圖像必須保證一定的電子束強度，然而生物樣品對強電子束的耐受能力極低，除非犧牲圖像精度，否則很難獲得高質量的生物分子結構圖像。

此外，基于電子顯微鏡的工作原理，為了避免空氣粒子對噴射電子束的干擾，樣品需要放置于真空中觀察，這將導致生物分子失水干燥，失去本身的結構，得到無用的圖像。這一系列原因導致在二十世紀三十年代左右，科學家們認為電子顯微鏡只適用于非生物樣品的研究，解析生物分子結構更是天方夜譚。

然而，理查德·亨德森選擇的特殊蛋白質——細菌視紫紅質拯救了這個課題，并成為諾獎故事的開端。

亨德森通過利用葡萄糖溶液保護細菌視紫紅質，同時調低轟擊到樣品表面的電子束強度。此外，他將這種蛋白質連同其所在的細菌細胞膜一起進行觀察，這樣蛋白質在生物體結構中原本的構造和形態就能得以保全。更妙的是，他意識到細胞膜表面大量的同類蛋白質，實際上和晶體中的原子排列一樣，都有著嚴整的空間排布。

當所有蛋白質被電子束以幾乎相同的入射角度衍射時，就可以得到清晰的衍射花樣。安德森用X射線衍射圖像處理類似的方法通過計算衍射圖像來得到更加精確的空間結構。就這樣，亨德森于1975年得到了細菌視紫紅質較為粗糙的3D模型，分辨率已經達到了0.7納米，在當時可以說是驚為天人了。

人類第一張電子顯微鏡下細菌視紫紅質的3D結構模型（圖片來源于www.nobelprize.org）

然而亨德森的野心不止于此，他的目標是至少達到和X射線晶體學成像類似的分辨精度，也就是0.3納米左右。他相信，總有一天電子顯微鏡可以達到X射線結晶衍射級別的精度，成為主流。

經過十五年的努力，1990年，亨德森終于拿到了細菌視紫紅質更為精確的結構解析圖。

（圖片來源于www.nobelprize.org）

亨德森在1990年發表的細菌視紫紅質結構圖 精度與x射線相同均為0.3納米

約阿西姆·弗蘭克（Joachim Frank）

德裔生物物理學家，現為哥倫比亞大學教授。他改進了冷凍電鏡的分析手段。

圖片來源于www.nobelprize.org

1975年，約阿西姆·弗蘭克萌生了將不同角度拍攝的樣品通過整合變成高分辨率三維模型的想法。而想法畢竟是想法（大坑），為了完成這個課題，弗蘭克（和他手下）耗費了十多年之久。

弗蘭克首先讓隨機分布的蛋白質被電子束沖擊，這樣就會得到各種各樣的軌跡。我們可以理解為，同一個人在太陽底下做不同的姿勢，照出來的影子是不同的。

1981年，弗蘭克終于完成了一種算法，利用計算機識別圖像把相同蛋白質的不同影子收集起來，并且將輪廓相似的圖像進行分類對比。接下來，通過分析不同的重復模式將圖片擬合成更加清晰的2D圖像。

最后，在此基礎上，通過數學方法，在同一種蛋白質的不同2D圖像之間建立聯系，以此為基礎擬合出3D結構圖像。

弗蘭克的圖形擬合程序是冷凍電鏡發展的基礎。

雅克·杜波什（Jacques Dubochet）

瑞士人，瑞士洛桑大學生物物理學名譽教授，他開發了成熟的、可用于生物分子（biomolecule）的冷凍電鏡制樣技術。

前文提到，1975年，亨德森通過利用葡萄糖溶液保護細菌視紫紅質不被脫水破壞得到了人類史上第一張生物分子結構的3D電子顯微鏡圖像。

然而，該法并不適用于絕大多數生物分子，當時亨德森所用的較低電子束強度也難以實現高分辨率的成像。這就好比黑夜中想要看清目標應該用強光手電筒一樣，如何能在不破壞生物結構的前提下制備出能夠經受得住高強度電子轟擊的樣品，一度困擾著生物電鏡領域。有些研究者想到了冰，因為冰相對于水來說揮發速度更慢。他們嘗試著將樣品凍住之后進行測量。新的問題出現了，冰作為結晶，同樣也在電子束下發生衍射，這樣得到的圖像是無法準確描繪出分子結構的，只能作廢。

1978年，杜波什加入了位于海德堡的歐洲分子生物研究所，開始著手解決這個問題。

在真空條件下，水分的蒸發是一個主要問題，而冰雖然是固體，卻是結晶，干擾結果。杜波什從中想到了一條潛在的解決方案:讓水在變成晶體之前凝固！

一般情況下，通過氫鍵的相互作用，水分子會在凝固過程中形成有序排列，最后形成晶體。而杜波什顯然不是一般人，他想到了在水分子相互作用發生之前，就讓水凝固，形成一種“玻璃”。這樣得到的“玻璃水”，雖然是固體，但卻不存在晶格，不會生成規律的衍射花樣，就不會對最后得到的數據造成影響。

圖片來源于www.nobelprize.org

上圖為杜波什開發的一般制樣操作流程。

有意思的是，實驗結果表明，直接將待測樣品浸入液氮是無法成功得到“玻璃水”的。要想成功制得樣品，需要將樣品浸入經歷了液氮冷卻的乙烷之中。

總結一下，今年獲得諾貝爾生物物理學獎的三位教授（別…… 別……有，有話好好說嘛，拿槍指著我干什么……）……

重新來?？偨Y一下，今年獲得諾貝爾化學獎的三位教授在冷凍電鏡的開發過程中做出了杰出的貢獻，令觀察生物分子活動變化成為可能，讓科學家們能夠更好得理解生命現象或者生命活動，使得生物（化學）研究工作進入了一個新的紀元。

而作為化學狗，還是抱著一點點私心，希望有朝一日諾貝爾化學獎能夠告別理綜，頒給純化學領域的研究。

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